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心室肥大背後的機制?

您是否曾經有過突然心跳加速的心悸經歷呢?心悸其實是心臟節律不整的俗稱,是由於負責調節心跳的電傳導異常所造成,很多時候心悸是沒有症狀的,但在嚴重的時候可能會造成心髒病而導致死亡。由於高血壓或主動脈瓣狹窄引起的左心室肥大(LVH)與引起心悸和心臟衰竭息息相關。近日一篇發表在《自然》子刊Nature Cardiovascular Research的研究發現了隱藏在心室肥大背後的機制,此發現有可能帶來未來治療心室肥大以避免心髒病死亡的新療法。
 

前沿| 諾獎研究帶來的新靶點,《自然》子刊研究有望造福心血管疾病患者

血壓過高引起的機械力會活化一種包含CaMKII激酶的信號通路,進而造成左心室肥大。在此篇論文中,研究人員發現機械感受器Piezo1可以藉著與TRPM4離子通道的緊密物理相互作用,將血壓傳導的心肌力量轉化成化學信號。此化學信號會進一步活化CaMKII信號通路而造成心室肥大。
 
值得一提的是,去年的諾貝爾生理學或醫學獎正是頒發給了與Piezo1相關的研究。這個蛋白是能被機械力激活的離子通道,能讓脊椎動物細胞感知這個世界。
使用表達Piezo1熒光融合蛋白(Piezo1-tdTomato)並在心肌細胞中條件性敲除Piezo1的小鼠為模型,研究人員發現橫向主動脈縮窄(transverse aortic constriction, TAC)引起的血壓上升會增加心肌細胞內Piezo1的表達。而當在心肌細胞內的Piezo1被完全敲除時,CaMKII信號通路則無法被活化,避免了TAC導致的心室肥大情形。
 
研究人員除了發現Piezo1與TRPM4兩個蛋白質之間的物理相互作用外,也在顯微鏡下觀察到兩者位於細胞中同一位置的現象。此外,當Piezo1表達量下降時,也會引起包含TRPM4在內的許多LVH相關蛋白表達量的改變。總結來說,研究人員發現Piezo1是可以將因高血壓所增加的心肌力量轉換成化學信號的機械感受器,此化學信號通路的活化會最終導致病理性LVH的發生。
 

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本項研究的圖解

 
約每500人當中就有1位有心室肥大的情形。心室肥大所引起的心臟衰竭只有低於50%的5年存活率。現有治療嚴重心室肥大的療法非常有限,而傳統的療法無法逆轉此疾病所引起的損害。此篇論文顯示Piezo1是治療心室肥大的潛在靶點。靶向Piezo1的療法有可能可以避免甚或逆轉病理性心室肥大以及其所帶來的負面臨床結果。此發現對患有心室肥大甚至高血壓的病患乃是一項福音!
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