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治療帕金森病,Denali口服療法早期臨床結果發表!

當家中老人出現手部顫抖、行動緩慢、步伐雜亂等情形時,請注意!這些可能是長者們罹患帕金森病(Parkinson’s disease)的徵兆!帕金森病是一種中樞神經系統慢性退化疾病,通常發生在50-70歲的老年人身上。一些耳熟能詳的名字,像是人民作家巴金、拳擊手阿里等都曾被診斷患有帕金森病。然而到目前為止,帕金森病仍然無法完全治愈,因此開發出有效治愈帕金森病的療法是科學家的當務之急。在以往的科研成果指出LRRK2基因的變異與帕金森病有關,以LRRK2為靶點的療法也在不斷開發當中。近日由Denali Therapeutics所主導,靶向LRRK2的小分子藥物DNL201在臨床前與臨床1期和1b期的研究成果發表在《科學》子刊Science Translational Medicine上。研究的積極結果也為帕金森病患者帶來新的治療希望。

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DN201是一種選擇性、腺苷三磷酸(ATP)競爭性、潛在“first-in-class”的血腦屏障滲透口服小分子藥物。DN201靶向LRRK2蛋白,而LRRK2激酶活性增加所導致的溶酶體破壞,則被認為是造成帕金森病的主要原因之一。
 
此論文的臨床前模型實驗結果顯示,DNL201可以降低LRRK2激酶活性,並且增強在老鼠原代星狀膠質細胞與戈謝病(Gaucher disease)患者成纖維細胞內溶酶體的功能。以藥理學相關劑量,長期地在食蟹猴(Cynomolgus macaques)身上使用DN201時,也沒有觀察到不良反應。
 

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論文所發表的臨床1期和1b期試驗共包含122健康受試者與28位帕金森病患者。無論是在單劑或多劑DNL201給藥時,都觀察到LRRK2激酶受到抑制且沒有不良反應,且皆觀察到LRRK2相關通路被影響以及下游溶酶體生物標誌物的改變這些現象顯示DNL201在抑制LRRK2激酶上的專一性。此外,研究人員也同時在健康受試者與帕金森患者的脊髓液中發現大量的DNL201,此與DNL201具血腦屏障滲透特性相符合。
 
這些研究數據支持DNL201藉著靶向LRRK2來改善溶酶體功能,因此得以治療帕金森病的假說。重要的是,所觀察到的現象可以在安全、具耐受性的藥物劑量下進行。
 
Denali在日前宣布與渤健(Biogen)合作,即將進行同為LRRK2激酶抑製劑的小分子藥物BIIB122(DNL151)治療帕金森病患的LUMA臨床2b期試驗。此多中心、隨機、雙盲、以安慰劑為對照組的臨床2b期試驗預計將招募640位患有早期帕金森病的患者入組。
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