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新型降脂利器問世代表著什麼?

小黑屋前述文章說道血脂異常是動脈粥樣硬化形成的關鍵致病因素,降脂治療可延緩甚至逆轉斑塊。然而目前國內外的研究均顯示ASCVD人群的降脂效果不夠理想,知曉率、治療率和達標率不足[1,2]。新型降脂利器問世,懶人降脂時代到來?

近十年來,降脂領域不僅有他汀類藥物的更新換代,也有腸吸收膽固醇抑製劑的出現,使得低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平一降再降,起初研究者們還在糾結降脂效益與安全性的問題,然而研究結果展示了一副“越低越好”的畫面,尤其是在PCSK9抑製劑問世之後。

此外令人欣喜的是,诸如PCSK9抑制剂的一些新型降脂药物不仅有降脂效果,同时能够显著减少用药频率,半月一次甚至到半年一次,这对按时服药的困难户来说可谓是一大福利。

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在這些眼花繚亂的新型降脂藥物中,PCSK9抑製劑是明確針對LDL-C起作用的,僅圍繞這一基因和其蛋白就有相當多的藥物被研發出來,今天我們就和大家來看看PCSK9的藥物進展吧~

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首先我們需要了解PCSK9是什麼?

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PCSK9有個繞口的全稱為前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型絲氨酸蛋白酶(proprotein convertase subtilisin/kex in type 9),是由人類1號染色體上的PCSK9基因編碼的酶蛋白。

2003年由巴黎的兩位女科學家Marianne Abifadel和Catherine Boileau,聯合蒙特利爾研究所的Nabil Seidah在Michel Crétien共同發現PCSK9是常染色體顯性遺傳性高膽固醇血症的致病基因[3]。

PCSK9的功能缺失则可显著降低血脂水平[4],同时PCSK9基因本身还含有与冠状动脉疾病风险增加相关的27个位点之一。

PCSK9在人體的肝臟、小腦和腎臟等中均有表達,但主要在肝臟表達。

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那麼,PCSK9為什麼可以調控血脂水平?

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要理清楚PCSK9的作用,我們需要牢記以下知識點:

一、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)主要是由肝細胞表面的低密度脂蛋白受體(LDLR)攝取清除,LDLR結合LDL後可循環利用返回肝細胞表面,因此LDLR越多,肝細胞能攝取清除的LDL就越多,血液中的LDL就越少,即肝臟LDLR↑—血液LDL↓—ASCVD風險↓

二、PCSK9在肝細胞協助LDLR降解,因此PCSK9越多,功能越強,LDLR降解越多,肝細胞攝取清除的LDL就越少,血液中LDL則升高,即肝臟PCSK9↑—肝臟LDLR↓—血液LDL↑—ASCVD風險↑ [5];

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根據這個機制邏輯抑制PCSK9,我們不就可以實現肝臟PCSK9↓—肝臟LDLR↑—血液LDL↓—ASCVD風險↓的小目標了嗎?

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目前我們擁有哪些PCSK9抑製劑呢?

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自2003年發現PCSK9以來,醫療生物技術也在飛速發展,科學家們試圖通過不同的技術手段干擾體內肝細胞PCSK9的表達和功能,包括:

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1、在細胞外部的PCSK9蛋白水平

進行干預

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通過藥物化學設計蛋白酶的小分子化合物抑製劑是常見的有效途徑(比如他汀類藥物抑制膽固醇合成的關鍵酶),然而生化研究發現PCSK9降低LDL受體的能力並不依賴於其酶的催化活性。

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单克隆抗体可通过中和PCSK9影响其与LDLR结合,是目前已在临床使用的蛋白抑制剂,包括Alirocumab(阿利西尤单抗)和Evolocumab(依洛尤单抗),最新研究表明阿利西尤单抗可以显著改善易损斑块的稳定性和脂质负荷[6]。

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AC為基線水平的IVUS測量PAV、NIRS測定斑塊內的脂質含量和OCT測定最小纖維帽厚度;DF為PCI術後每2週注射150mg阿利西尤單抗,持續52週後復查結果。

 

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2、在細胞內部的PCSK9 RNA水平

進行干預

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RNA治療時代已經來臨,科學家們可通過小干擾RNA(siRNA)和反義寡核苷酸(ASO)選擇性地靶向在脂質代謝中具有關鍵作用的基因的mRNA,使其無法翻譯成有效的蛋白質。

N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)可與肝細胞特異性表達的唾液酸受體(ASGPR)結合,GalNAC – RNAi系統可將PCSK9靶嚮導入肝細胞中,目前唯一在臨床應用的Inclisiran(GalNAc-siRNA)和進入II期研究的AZD8233 (GalNAc-ASO)即採用該系統,通過比使用非靶向藥物的更低的劑量來維持長期的降脂療效,同時還能減少副作用。

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現實沒有打臉科學家的猜想,在不到20年內研發的針對PCSK9的抑製劑治療不僅呈現了前所未有的降脂效果,同時其療效維持時間也遠超目前其他降脂藥物。

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PCSK9的歷史短暫但效果驚人

然而需要注意的是,PCSK9抑製劑目前無法完全替代傳統降脂藥物。

他汀類藥物不僅有降脂效果,同時還有抗炎效應,目前在PCSK9抑製劑似乎僅通過降低LDL-C發揮保護作用。

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外新型降脂藥物的價格與遠期效果及安全性仍然是未來患者和醫生選擇的重要考慮因素。

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隨著技術的進步,諸如PCSK9抑製劑之類的藥物將為未來的精準治療和懶人治療開啟新的時代,讓我們拭目以待~

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參 考 文 獻

[1]. 中國心血管健康與疾病報告編寫組, 中國心血管健康與疾病報告2019概要. 中國循環雜誌, 2020. 35(9): 第833-854頁.
[2]. ACC 2022. Poster Abstract:h ttps://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10461/presentation/20078 https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10461/presentation/20078
[3]. Abifadel, M., et al., Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet, 2003. 34(2): p. 154-6.
[4]. Cohen, J., et al., Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet, 2005. 37(2): p. 161-5.
[5]. Libby, P., Tokgözoğlu, L. Chasing LDL cholesterol to the bottom — PCSK9 in perspective. Nat Cardiovasc Res, 2022, 1, 554–561 (2).
[6]。ACC 2022. 405-10 – 深潛:通過連續多模態冠狀動脈內成像評估急性心肌梗死患者的 Alirocumab 對冠狀動脈粥樣硬化的影響:雙盲、安慰劑對照、隨機試驗 (PACMAN AMI)。

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