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首款口服斑禿藥品上市!

▎藥明康德內容團隊編輯

當代人由於精神壓力大、作息不規律等因素飽受脫髮困擾,髮際線成為打工人心中永遠的痛。中國國家衛健委2020年發布的數據顯示,中國有超過2.5億人面臨脫髮問題,也就是平均每6人中就有1人脫髮看完這令人頭禿的數字,你是否也迫不及待地想要拯救髮際線呢?治禿需治本,在此之前讓我們先來了解脫髮的根源。
引起脫髮的原因多種多樣,例如遺傳、自身免疫因素、精神因素、藥物副作用、感染、外傷等,根據病因的不同可將脫髮劃分為以下幾種類型:雄激素性脫髮、斑禿、疤痕性脫髮等。其中雄激素性脫髮、斑禿是發病率最高的兩種脫髮類型,但即使患者群體龐大這一疾病領域依然存在著巨大的未竟醫療需求,目前全球範圍內僅有非那雄胺、米諾地爾兩款藥物獲批治療雄激素性脫髮,針對斑禿的上市藥物長期以來處於空白狀態。而全球大約有1.47億斑禿患者,在中國約有400萬患者群體,直到6月14日美國FDA批准巴瑞替尼用於治療斑禿才正式宣告了斑禿系統性治療零的突破。
 

斑禿在研療法盤點:蓄勢待“發”,首款口服斑禿藥物上市,多款2/3期在研療法進展積極

 
斑禿是一種自身免疫性疾病,由於免疫系統攻擊毛囊,導致頭皮、臉部或身體其他部分的毛髮部分或完全脫落。斑禿症狀經常在兒童時期就會發作,任何年齡、性別和種族的人群都可能患上斑禿。斑禿的發病機理尚不清晰,細胞因子,包括干擾素γ和白細胞介素-15等被認為是誘發斑禿的主要因素。而這些細胞因子依賴JAK-STAT通路進行細胞內信號傳導,因此JAK激酶抑製劑可以通過結合JAK/STAT上三磷酸腺苷結合位點,有效切斷細胞因子的信號傳導JAK激酶家族有4個成員:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2,其中,JAK1、JAK2和TYK2廣泛存在於體內各種組織和細胞中,JAK3主要存在於骨髓細胞、胸腺細胞、NK細胞及活化的B淋巴細胞、T淋巴細胞中。
 
斑禿在研療法盤點:蓄勢待“發”,首款口服斑禿藥物上市,多款2/3期在研療法進展積極
▲此前一名嚴重斑禿患者在治療前和接受巴瑞替尼治療8個月後的表現(圖片來源:參考資料[3])
闡述完斑禿的致病機理及JAK抑製劑治療斑禿的機制後,藥明康德內容團隊將著重介紹全球研發管線中的臨床期療法。

在研療法概述:有一款近期上市,大多進入中後期研究階段

除巴瑞替尼上市獲批這一喜訊外,其他處於臨床階段的斑禿療法近期同樣取得了一定的進展。據不完全統計,目前全球範圍內共有13款針對斑禿的臨床期在研療法(包括1款上市藥物和2款IND申請獲批的療法),大多進入中後期研究階段。
 

斑禿在研療法盤點:蓄勢待“發”,首款口服斑禿藥物上市,多款2/3期在研療法進展積極

▲針對斑禿的全球在研臨床管線(藥明康德內容團隊製圖,點擊可見大圖)
 
  • 已上市的療法有1款,2022年6月14日,美國FDA宣布批准禮來和Incyte聯合開發的口服JAK抑製劑巴瑞替尼(baricitinib,英文商品名Olumiant)擴展適應症,用於治療嚴重斑禿成人患者。
  • 已進入3期(包括2/3)臨床階段的療法有3款,分別是澤璟製藥的JAK1/2/3抑製劑傑克替尼,Concert Pharmaceuticals的JAK1/2抑製劑CTP-543 ,輝瑞的JAK3/TEC抑製劑ritlecitinib
  • 已進入2期(包括1/2)臨床階段的療法有5款,分別是輝瑞收購Arena Pharmaceuticals得到的etrasimod、Anaptys Bio的抗PD-1單克隆抗體rosnilimab 、Horizon Therapeutics的抗ILT-7單克隆抗體daxdilimab、瑞石生物的JAK1抑製劑SHR0302和Equillium的IL-2/9/15抑製劑EQ101。
  • 行1期臨床試驗和IND申請獲批的療法有4款。這4款全部是JAK抑製劑,而且有3款由中國公司開發。
細分所有臨床在研療法的靶點,JAK抑製劑以61%的比重佔據絕對優勢,而其他療法針對的靶點基本都是以個體出現。療法類型方面,傳統的小分子抑製劑(10款)處於主導地位,2款療法為單克隆抗體,分別靶向PD-1和ILT-7,還有一款療法為多肽。
 

斑禿在研療法盤點:蓄勢待“發”,首款口服斑禿藥物上市,多款2/3期在研療法進展積極

 
巴瑞替尼:可恢復80%毛髮生長,實現斑禿療法零的突破
 
巴瑞替尼是一款每日一次的口服JAK抑製劑,它已經在超過75個國家和地區獲批用於治療類風濕性關節炎,並且在超過50個國家和地區獲批用於治療中重度特應性皮炎。針對斑禿的適應症,它曾經獲得FDA授予的突破性療法認定和優先審評資格。
 
巴瑞替尼獲批是基於在1200名嚴重斑禿患者中進行的兩項3期臨床試驗BRAVE-AA1和BRAVE-AA2的結果。數據顯示,接受治療36週後,在兩項臨床試驗中,大約三分之一接受劑量為4 mg的巴瑞替尼治療的患者達到頭皮毛髮覆蓋面積超過80%(BRAVE-AA1=35.2%,BRAVE-AA2=32.5%),而安慰劑組的數值分別為5.3%(BRAVE-AA1)和2.6%(BRAVE-AA2)。
 

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CTP-543:超40%高劑量組受試者毛髮再生80%
 
CTP-543是一種在研的JAK1/2的口服選擇性抑製劑,它是一種氘代魯索替尼(ruxolitinib)類似物,具有不同的藥代動力學特徵。此前,FDA已授予CTP-543突破性療法認定,用於治療患有中度至重度斑禿的成年患者。5月23日,Concert Pharmaceuticals宣布口服JAK抑製劑CTP-543治療中重度斑禿成年患者的3期臨床(THRIVE-AA1)達到了主要研究終點和關鍵次要終點。結果顯示,與安慰劑相比,在治療24週後,高劑量組(12 mg)有41.5%的患者實現頭皮毛髮覆蓋率至少80%Concert表示,CTP-543第二項3期臨床(THRIVE-AA2)試驗將在2022年第三季度公佈數據,同時計劃在明年上半年向美國FDA提交新藥上市申請。
 
利特替尼
 
Ritlecitinib是一款每日給藥一次的口服特異性JAK3/TEC抑製劑。它能夠抑制IL-15和CD-8細胞因子的信號傳導,這兩款細胞因子是驅動免疫系統殺傷毛囊細胞的重要因素。Ritlecitinib於2018年9月獲得美國FDA授予治療斑禿的突破性療法認定。
2021年8月4日,辉瑞宣布ritlecitinib在治疗斑秃的2b/3期ALLEGRO临床试验中获得积极顶线结果。这项随机、安慰剂对照、双盲临床试验,共有718位12岁及以上的斑秃患者参与,这些斑秃患者头皮脱发均在50%以上,且斑秃症状至少半年以上。患者随机分配到四组,分别是 ritlecitinib(50 mg、30 mg、10 mg),以及安慰剂组。治疗6个月后,ritlecitinib组头皮毛发脱落≤20%的患者比例显著高于安慰剂组。主要终点是根据第24周时头皮毛发脱落≤20%的患者比例。其中30 mg和50 mg剂量的ritlecitinib均达到了改善头皮毛发再生的主要疗效终点。
 
依曲莫德
 
Etrasimod由Arena Pharmaceuticals開發,輝瑞今年3月完成對Arena Pharmaceuticals的收購。Etrasimod是一款新一代口服S1P受體調節劑,它能夠與S1P受體1、4和5特異性結合,可能具有更好的療效/安全性特徵。雲頂新耀公司擁有etrasimod在大中華區的開發權益。它正在研究用於一系列免疫炎症性疾病,包括潰瘍性結腸炎、克羅恩病、特應性皮炎、嗜酸性食管炎和斑禿,其中針對中度至重度斑禿患者的研究進展到2期臨床試驗階段。
傑克替尼
 
傑克替尼是一種小分子JAK激酶抑製劑,可抑制JAK1/2/3。它能有效地抑制JAK信號通路的激活,抑制STAT磷酸化,從而抑制STAT調節的下游基因表達。今年6月,澤璟製藥已啟動一項鹽酸傑克替尼片治療重症斑禿的3期臨床試驗。
羅尼單抗
 
Anaptys Bio公司開發的rosnilimab(曾用名ANB030)是一種激活性PD-1單克隆抗體,用於治療人類自身免疫性疾病,包括斑禿。PD-1是一種由活化的T細胞表達的關鍵抑制性免疫檢查點受體。激活PD-1活性有助於下調健康個體中T細胞介導的免疫反應在2021年11月,Anaptys Bio公司公佈了rosnilimab的1期臨床試驗的積極頂線數據。共有144名受試者參加了隨機、雙盲、安慰劑對照的健康志願者1期試驗。Rosnilimab一般耐受性良好,未觀察到劑量限制性毒性。2021年第四季度,Anaptys Bio公司啟動了其2期臨床試驗。
 

斑禿在研療法盤點:蓄勢待“發”,首款口服斑禿藥物上市,多款2/3期在研療法進展積極

▲Rosnilimab簡介(圖片來源:Anaptys Bio公司官網)
 
達斯地利單抗
 
Daxdilimab(HZN-7734)是一種抗ILT7人單克隆抗體,可消耗某些樹突狀細胞,消耗這些細胞可能會中斷導致各種自身免疫疾病組織損傷的炎症循環這是一種潛在的“first-in-class”藥物,用於治療中度至重度斑禿患者。今年5月17日,Horizon Therapeutics宣布,第一位患者已參加其2期、開放標籤、概念驗證試驗。該試驗將招募大約30名符合試驗資格的參與者。主要終點是第24週時脫髮嚴重程度工具(SALT)評分相對於基線的百分比變化。SALT評分是一個經過充分驗證的指標,被廣泛用於評價脫髮和再生程度。
 
SHR0302
 
SHR0302是新一代高选择性JAK1抑制剂,该在研药物与泛JAK抑制剂相比,具有更高的选择性。目前瑞石正在全球范围进行SHR0302口服片剂和外用软膏分别用于炎性肠病如溃疡性结肠炎以及免疫炎症性皮肤病如特应性皮炎、斑秃、白癜风等领域的临床开发。2021年8月,瑞石宣布SHR0302获得成人斑秃2期临床研究积极结果。试验中,两种剂量(8 mg和4 mg)的SHR0302均可显著改善斑秃患者的SALT评分。SHR0302片针对于特应性皮炎、溃疡性结肠炎、斑秃三个适应症的2期试验均已达到临床终点,目前正全面开展3期临床试验。
 
EQ101
 
EQ101是一種潛在的“first-in-class”三特異性IL-2、IL-9和IL-15抑製劑,它是一種新型多肽,融合了單克隆抗體的選擇性與小分子抑製劑對細胞因子的抑制效力它選擇性阻斷IL-2、IL-9和IL-15這三種關鍵的致病性細胞因子,同時保留與IL-4、IL-7和IL-21相關的非致病性信號傳導,並通過已完成的1/2期研究獲得了作為新型細胞因子抑製劑的臨床概念驗證。根據公司信息,針對斑禿適應症的2期臨床試驗有望在2022年下半年開展。
 

斑禿在研療法盤點:蓄勢待“發”,首款口服斑禿藥物上市,多款2/3期在研療法進展積極

▲EQ101簡介(圖片來源:Equillium公司官網)

 

總結而言,針對斑禿,目前臨床開發中較成熟的臨床管線集中在JAK抑製劑,PD-1、ILT-7等靶點也在早期開發當中。希望這些療法能夠早日為用於龐大基數的斑禿患者帶來新的治療希望。
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