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糖尿病診療思維的變遷、實踐、探索和展望

 

摘要

糖尿病以血糖升高為基本特徵,受內外環境多因素影響,其臨床表現和病理生理改變呈多維度變化和高度異質性。植根於既定的“以血糖為中心”的思想已與近年循證醫學證據體現的2型糖尿病的診療需求不同。理解2型糖尿病的病理生理機制,類比於控制論中“黑箱方法”的實施,但目前在闡明“黑箱”並實現精準模型預測前仍有許多懸而未決的問題亟需解決。

科學知識的產生經歷了從荒蠻無知到博物學、生物學、現代生命科學的曲折過程。隨著科學理念和技術的更新,人類關於疾病診療的思維方式也隨之動態變化,進而實現學科階段性、革命性和創新性發展。換言之,有什麼樣的認識(科學)和手段(技術)就有什麼樣的變革。在不同的歷史時期,科學家們對糖尿病這個客體的認識也遵循著這一規律。

人類對於生命現象的認識,最早都是從對生命體的“宏觀”觀察、“表觀”描述而獲得的經驗性邏輯總結,在對糖尿病的認識上亦不例外。糖尿病最早於古埃及“莎草”、古印度、古希臘、古羅馬和古中國的描述,都是血糖升高所帶來的高滲‑消耗(多飲、多食、多尿、體重下降等)臨床症狀群,並非其疾病的本質。然而,高血糖並不能充分定義或完全等同於“糖尿病”,其僅僅能反映存在“高血糖症”。及至1921至1922年胰島素被發現並用於臨床治療,HaroldHimsworth於1936年對胰島素的治療反應成為糖尿病分型的最早依據。隨著葡萄糖定量測定技術的進步,目前糖尿病診斷主要依靠的是特定時間點或時間段血糖值的閾值結合高血糖症狀來診斷糖尿病。而診斷糖尿病的血糖數值切點來自糖尿病特徵性的視網膜病變發生的拐點。

 

從症狀體徵描述而言,糖尿病更多屬於今天以免疫介導為主要病理生理機制、以胰島功能衰竭為主要臨床矛盾的1型糖尿病;而診斷糖尿病血糖切點的科學依據,則來自2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)高危人群。這些人群不可避免地從胰島素抵抗開始,以胰島功能衰竭發病。T2DM實際上是一組以全身胰島素抵抗和能量處置不及為主要矛盾、合併多種代謝紊亂的疾病群,其發生和發展是一個動態的過程。在其臨床本質被洞悉前,全身或局部胰島素抵抗、複雜的代謝紊亂狀態(高脂血症、高胰島素血症以及自身免疫炎症狀態等)可能貢獻更大,儘管這些代謝紊亂之間的時序邏輯關係當前仍不清楚。因此,以遠期預後主要是視網膜病變確定的血糖閾值作為具有高度異質性的糖尿病的診斷依據,並據此開始預防及篩查診治其他糖尿病相關並發症似乎並不合適。

 

部分基於分子生物學手段確診的極少數以血糖升高為主要表現的單基因糖尿病人群,如葡萄糖激酶基因雜合突變的青少年起病的成人型糖尿病(MODY2)通常不合併典型糖尿病人群的長期血管並發症;而同樣以血糖升高定義的妊娠糖尿病或糖尿病合併妊娠,其主要矛盾並不在於血管病變,而在於短期母嬰結局和可能的長期血糖‑血管預後。繼發性糖尿病指的是一類由特定疾病或藥物等相關因素引起,其血糖升高可達至糖尿病診斷標準的糖尿病類型。實際上,部分該類患者的糖代謝紊亂在停用藥物或者在原發性疾病緩解後可得到糾正甚至緩解,其隨後的病理生理髮展與“真正的糖尿病”亦有本質上的差異;因此,將“繼發性糖尿病”的疾病分型定義改為“繼發性高血糖症”更為合理,相信未來分型時會調整。此外,植根於既定的“以血糖為中心”的思想,與疾病的發病機制、病理生理過程和疾病結局有所不同,尤其是與當前患病人數眾多且呈逐年增長趨勢的T2DM診斷‑治療需求不同。可以說高血糖(或高血糖症)僅僅是臨床表型之一,類似於兄弟學科的頭痛待查、腹痛待查,需要我們結合其他臨床變量,進一步細分診斷以提供精準的治療方案。

 

正如1988年GeraldReaven提出的X綜合徵中,血糖、血脂、血壓、增重、脂肪肝等之間的特定關係如何?糖尿病疾病結局中大血管疾病到底扮演什麼角色?以心血管獲益幅度定義降糖藥物是否合適?如果不是,那又能夠以什麼來定義呢?近30年內,國內外有關T2DM的研究取得了重大進展,尤其是發現一些獨立於降糖作用以外具有明確心腎保護作用的藥物。許多大型臨床研究的良好結果使得人們對糖尿病及其相關並發症的治療理念和行為產生重大的轉變,亦從另一個角度印證了單純以血糖為目標來定義和管理T2DM,在臨床診療上必然會帶來更多的問題。這些現像是藥物的多效性所致,抑或糖尿病自身的定義亟待修訂?以糾正糖代謝為中心的診療策略和理論體系,既不能獨立判斷病因,也缺少充分的病理生理學信息,更不能給予臨床指導和預後判斷;漸次被血糖聯合其他變量進行診斷、以改善長期預後為目的的治療思路替代,進而產生了疾病分型概念的動搖。

 

理解具有高度異質性的血糖水平調控機制,類比於控制論中“黑箱方法”的實施。簡單而言,黑箱概念是通過對系統的外部行為的分析來探求其內部結構的方法,亦可認為是從系統的輸入輸出狀況來獲取系統內部信息的方法。將研究對象視為一個整體,將其相對地從環境中孤立出來,以“代謝紊亂相關”劃定研究對象與周圍環境的邊界。正常飲食攝入、經腸道‑靜脈營養作為輸入變量,血糖水平作為輸出變量,機體調控機製作為黑箱。調控機制主要包括能量處置(短期內主要碳水化合物)、能量經胰島素及其他機制的調控過程。

 

此處,T2DM的異質性體現在即使是同一個人,處於不同的發病階段,其內在的病理生理過程也在發生變化。既往關於糖尿病的研究策略,從某種意義上來說,其證據來源相關的傳統的生物學數據庫和循證醫學都是建立在“群體”樣本和統計學的基礎之上,是典型的非個體化研究模式;而隨著生命科學研究進入後基因時代,其多階段數字化數據轉型策略所帶來的大數據驅動研究模式亦為糖尿病這個“黑箱”的考察帶來了新的機遇,對“個體”了解疾病本質和確定治療方案提供可能。

 

2018年瑞典科學家納入新診斷或病程1年以內的成年患者,以發病年齡、體重、C肽水平(反映胰島分泌胰島素的能力和潛力)、胰島自身抗體等6項臨床易獲得指標,最終確定出5種糖尿病亞組,包括嚴重胰島素缺乏型糖尿病、嚴重胰島素抵抗型糖尿病、輕度年齡相關性糖尿病、輕度肥胖相關糖尿病和嚴重自身免疫性糖尿病。不同的亞型存在明顯的臨床特徵差異和不同的並發症風險,且該分型方法在不同地區和種群中均得到驗證,進一步提示此分型可靠,為深入了解糖尿病的發展提供了新的視角,有助於完成具有臨床指導價值的患者分層。同樣的,1型糖尿病也被分為不同的亞組。

 

儘管如此,當前對於“黑箱”的考察仍面臨著較大的挑戰,闡明“黑箱”並實現精準模型預測前仍需解決許多懸而未決的問題,其中包括所選擇的特徵變量是否“精確”和“準確”以及是否有重要變量被遺漏。實際上,在糖尿病的病理生理髮展過程中,起著重要作用的胰島素的代謝去向是一個很值得思考的問題。為什麼體內分泌的胰島素的清除先從肝循環開始,且肝循環清除占主導作用(50%~80%),而非直接到體循環?倘若肝內或其他靶器官清除胰島素的能力本身存在較大的種族異質性或受環境影響較大,抑或是肝臟本身疾病所帶來的清除率減少,進而導致高胰島素血症及其他並發症的發生髮展,其診療策略應是從源頭上處理相關靶器官(例如肝臟)的問題而非處理單純的顯而易見的血糖症狀。近日亦有日本科學家在新診斷的T2DM患者中發現存在一類以胰島素清除率升高為病理生理學特徵的新亞型,他們通常不胖,β細胞胰島素分泌功能良好,胰島素敏感性甚至更好,但胰島素水平更低、空腹血糖更高。考慮當前科學技術的發展並未能清晰地反映其清除情況(包括肝內和肝外),其測量指標的可靠性和準確性仍需更多的證據闡明,但其新變量的發現亦可能為T2DM的精準診療理念和策略帶來改變。

 

在當前疫情下,從源頭上預防和控制重大疾病,實現從治病為中心轉向以健康為中心顯得尤為重要。隨著對糖尿病本質認識的加深,如今佔據著主導地位的“單一學科”診療思路必將被顛覆。精準醫學計劃作為人類基因組計劃的“續集”,是許多國家當前的科技競爭的戰略制高點。以國內科學家團隊佈局的“人類表型組”國家大科學計劃也可能進一步推動糖尿病的精準治療,包括基於患者遺傳背景和環境暴露(本底色),綜合是否合併嚴重胰島素缺乏/抵抗、是否明確病因(免疫、遺傳、化學/藥物等)、起病特點、對未來臨床結局相對/絕對風險的預測評估等因素(染色‑調色)。

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