李欣悅 徐勇 西南


Maresin 1是由人體所必需的一種多不飽和脂肪酸——二十二碳六烯酸(DHA)通過代謝酶ALOX12催化而成的促炎症消退介質[2]。目前已知Maresin 1對多種疾病都有抗炎抗免疫作用,例如肺部疾病、肝臟疾病、血管疾病、敗血症等,且均是通過促進炎症的消退來緩解疾病[3]。Morita Y等人報導,3~4期DKD受試者的尿Maresin 1低於1或2期DKD受試者和對照組[4]。徐勇教授團隊之前的研究表明,Maresin 1通過減輕氧化應激(ROS)和炎症來保護小鼠腎小球系膜細胞免受高糖毒性[5]。然而,Maresin 1減輕ROS的機制及其對DKD的作用尚未完全闡明。

檢測正常對照、2型糖尿病無腎病患者(T2DM)、DKD患者血清Maresin 1水平,並進行相關性分析。結果發現,和正常組相比,T2DM患者血清Maresin 1濃度降低,DKD患者血清Maresin 1濃度較T2DM患者低(圖1)。
圖1. 正常組、T2DM組和DKD組的血清MaR1水平
多因素logistic回归分析显示,在控制年龄、性别、体重指数(BMI)、血压和脂质谱后,降低的血清Maresin 1浓度与T2DM(伴或不伴有DKD)显著相关(OR分别为0.889和0.758)。

研究團隊予以Maresin 1干預2型糖尿病腎病小鼠模型,檢測小鼠血糖、尿蛋白、尿肌酐、腎臟炎症等。結果發現,Maresin 1改善了DKD小鼠模型的高血糖,降低其尿蛋白/尿肌酐(UACR)水平(圖2)。
圖2. MaR1改善DKD小鼠模型的高血糖,降低UACR水平
病理檢查和免疫組化染色發現,Maresin 1改善了DKD小鼠模型的腎小球肥大,減輕其腎臟炎症(IL-1β和IL-18),緩解其腎小管損傷(腎小管損傷標誌物KIM-1在Maresin 1干預後表達減少)(圖3)。
圖3. HE和免疫組化染色顯示不同組的腎髒病理變化

ROS在DKD的發生髮展中的重要作用已被公認[6],團隊之前的研究發現MaR1可以抑制高糖誘導的小鼠腎小球系膜細胞的ROS [5]。那麼,Maresin 1是通過什麼“途徑”抑制ROS,進而“消退”DKD的呢?
研究發現,Maresin 1的受體LGR6在DKD患者中降低,而予以DKD小鼠模型腹腔注射Maresin 1後,LGR6受體表達上調。這提示,LGR6受體減少可能在DKD的發生髮展中起一定作用,且Maresin 1與其受體LGR6之間形成正反饋。
進一步發現,LGR6受體的下游cAMP-SOD2在DKD小鼠模型中也是降低的,Maresin 1腹腔注射可升高cAMP-SOD2水平。細胞實驗敲降腎小管細胞的LGR6後予以Maresin 1干預,發現Maresin 1減輕高糖誘導的cAMP、SOD2的低表達和IL-18、IL-1β炎症因子的產生(圖4)。
圖4. Maresin1(MaR1)緩解DKD的機制示意圖

綜上,徐勇教授團隊通過細胞、動物和人群水平在體內和體外研究表明,血清Maresin 1水平與DKD的發生髮展呈負相關,外源性Maresin 1干預可上調其受體LGR6的表達,通過LGR6介導的cAMP-SOD2抗氧化途徑可緩解DKD的病理進展,這為DKD的診治提供了新的預測因子和潛在治療靶點。
參考文獻
1. Li X, Xu B, Wu J, Pu Y, Wan S, Zeng Y, Wang M, Luo L, Zhang F, Jiang Z, Xu Y. Maresin 1 通過 LGR6 介導的 cAMP-SOD2-ROS 緩解糖尿病腎病途徑。Oxid Med 細胞 Longev。2022年4月19日;2022:7177889。
2. Pollack RM、Donath MY、LeRoith D、Leibowitz G. 治療糖尿病及其血管並發症的抗炎藥。糖尿病護理。2016; 39 增刊 2:S244-S252。
3.李清風,郝海,塗WS,郭寧,週XY。Maresins:具有治療潛力的抗炎促分解介質。Eur Rev Med Pharmacol Sci。2020;24(13):7442-7453。
4. Morita Y, Kurano M, Sakai E, Sawabe M, Aoki J, Yatomi Y. 尿類花生酸和相關介質的同時分析確定四降前列腺素 E 代謝物是糖尿病腎病的新生物標誌物。J脂質水庫。2021; 62:100120。
5. Tang S、Gao C、Long Y、Huang W、Chen J、Fan F、Jiang C、Xu Y. Maresin 1 通過抑制炎症和纖維化減輕高糖誘導的小鼠腎小球系膜細胞損傷。中介炎症。2017;2017:2438247。
6. Jha JC、Banal C、Chow BS、Cooper ME、Jandeleit-Dahm K. 糖尿病和腎臟疾病:氧化應激的作用。抗氧化氧化還原信號。2016; 25(12):657-684。