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Maresin 1——“消退”糖尿病腎病的新型介質

 

李欣悅 徐勇 西南

隨著糖尿病腎病(DKD)患者的增多,越來越多的糖尿病患者面臨著透析的煩惱。因而,探索DKD的發病機制和尋找新的治療策略至關重要。DKD是一種慢性低度炎症性疾病,炎症消退不足在其發病過程中起重要作用。因此,從“促進炎症及時消退、重建炎症自限機制”入手,探討腎臟炎症微環境穩態調控新機制,可能為DKD防治提供新的診治思路。
近日,西南醫科大學附屬醫院徐勇教授團隊通過研究揭示了新型促炎症消退介質Maresin 1通過受體LGR6介導的抗氧化通路緩解DKD的分子機制,相關成果發表於氧化應激領域重要期刊Oxidative Medicine and Cellular Longevity雜誌[1]

Maresin 1——“消退”糖尿病腎病的新型介質

Maresin 1——“消退”糖尿病腎病的新型介質
Maresin 1——“消退”糖尿病腎病的新型介質
新型促炎症消退介質Maresin 1

Maresin 1是由人體所必需的一種多不飽和脂肪酸——二十二碳六烯酸(DHA)通過代謝酶ALOX12催化而成的促炎症消退介質[2]目前已知Maresin 1對多種疾病都有抗炎抗免疫作用,例如肺部疾病、肝臟疾病、血管疾病、敗血症等,且均是通過促進炎症的消退來緩解疾病[3]Morita Y等人報導,3~4期DKD受試者的尿Maresin 1低於1或2期DKD受試者和對照組[4]徐勇教授團隊之前的研究表明,Maresin 1通過減輕氧化應激(ROS)和炎症來保護小鼠腎小球系膜細胞免受高糖毒性[5]然而,Maresin 1減輕ROS的機制及其對DKD的作用尚未完全闡明。

 

Maresin 1——“消退”糖尿病腎病的新型介質
DKD患者血清Maresin1浓度降低,且与DKD发生显著相关

檢測正常對照、2型糖尿病無腎病患者(T2DM)、DKD患者血清Maresin 1水平,並進行相關性分析。結果發現,和正常組相比,T2DM患者血清Maresin 1濃度降低,DKD患者血清Maresin 1濃度較T2DM患者低(圖1)。

Maresin 1——“消退”糖尿病腎病的新型介質

圖1. 正常組、T2DM組和DKD組的血清MaR1水平

多因素logistic回归分析显示,在控制年龄、性别、体重指数(BMI)、血压和脂质谱后,降低的血清Maresin 1浓度与T2DM(伴或不伴有DKD)显著相关(OR分别为0.889和0.758)。

 

Maresin 1——“消退”糖尿病腎病的新型介質
Maresin 1改善DKD模型小鼠的腎臟損傷

研究團隊予以Maresin 1干預2型糖尿病腎病小鼠模型,檢測小鼠血糖、尿蛋白、尿肌酐、腎臟炎症等。結果發現,Maresin 1改善了DKD小鼠模型的高血糖,降低其尿蛋白/尿肌酐(UACR)水平(圖2)。

Maresin 1——“消退”糖尿病腎病的新型介質

圖2. MaR1改善DKD小鼠模型的高血糖,降低UACR水平

病理檢查和免疫組化染色發現,Maresin 1改善了DKD小鼠模型的腎小球肥大,減輕其腎臟炎症(IL-1β和IL-18),緩解其腎小管損傷(腎小管損傷標誌物KIM-1在Maresin 1干預後表達減少)(圖3)。

Maresin 1——“消退”糖尿病腎病的新型介質

圖3. HE和免疫組化染色顯示不同組的腎髒病理變化

 

Maresin 1——“消退”糖尿病腎病的新型介質
Maresin 1通過LGR6介導的抗氧化途徑“消退”DKD

ROS在DKD的發生髮展中的重要作用已被公認[6],團隊之前的研究發現MaR1可以抑制高糖誘導的小鼠腎小球系膜細胞的ROS [5]那麼,Maresin 1是通過什麼“途徑”抑制ROS,進而“消退”DKD的呢?

研究發現,Maresin 1的受體LGR6在DKD患者中降低,而予以DKD小鼠模型腹腔注射Maresin 1後,LGR6受體表達上調。這提示,LGR6受體減少可能在DKD的發生髮展中起一定作用,且Maresin 1與其受體LGR6之間形成正反饋。

進一步發現,LGR6受體的下游cAMP-SOD2在DKD小鼠模型中也是降低的,Maresin 1腹腔注射可升高cAMP-SOD2水平。細胞實驗敲降腎小管細胞的LGR6後予以Maresin 1干預,發現Maresin 1減輕高糖誘導的cAMP、SOD2的低表達和IL-18、IL-1β炎症因子的產生(圖4)。

Maresin 1——“消退”糖尿病腎病的新型介質

圖4. Maresin1(MaR1)緩解DKD的機制示意圖

Maresin 1——“消退”糖尿病腎病的新型介質

綜上,徐勇教授團隊通過細胞、動物和人群水平在體內和體外研究表明,血清Maresin 1水平與DKD的發生髮展呈負相關,外源性Maresin 1干預可上調其受體LGR6的表達,通過LGR6介導的cAMP-SOD2抗氧化途徑可緩解DKD的病理進展,這為DKD的診治提供了新的預測因子和潛在治療靶點。

 

參考文獻

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1. Li X, Xu B, Wu J, Pu Y, Wan S, Zeng Y, Wang M, Luo L, Zhang F, Jiang Z, Xu Y. Maresin 1 通過 LGR6 介導的 cAMP-SOD2-ROS 緩解糖尿病腎病途徑。Oxid Med 細胞 Longev。2022年4月19日;2022:7177889。

2. Pollack RM、Donath MY、LeRoith D、Leibowitz G. 治療糖尿病及其血管並發症的抗炎藥。糖尿病護理。2016; 39 增刊 2:S244-S252。

3.李清風,郝海,塗WS,郭寧,週XY。Maresins:具有治療潛力的抗炎促分解介質。Eur Rev Med Pharmacol Sci。2020;24(13):7442-7453。

4. Morita Y, Kurano M, Sakai E, Sawabe M, Aoki J, Yatomi Y. 尿類花生酸和相關介質的同時分析確定四降前列腺素 E 代謝物是糖尿病腎病的新生物標誌物。J脂質水庫。2021; 62:100120。

5. Tang S、Gao C、Long Y、Huang W、Chen J、Fan F、Jiang C、Xu Y. Maresin 1 通過抑制炎症和纖維化減輕高糖誘導的小鼠腎小球系膜細胞損傷。中介炎症。2017;2017:2438247。

6. Jha JC、Banal C、Chow BS、Cooper ME、Jandeleit-Dahm K. 糖尿病和腎臟疾病:氧化應激的作用。抗氧化氧化還原信號。2016; 25(12):657-684。

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