Maresin 1——“消退”糖尿病腎病的新型介質

Maresin 1是由人體所必需的一種多不飽和脂肪酸——二十二碳六烯酸（DHA）通過代謝酶ALOX12催化而成的促炎症消退介質^[2]。目前已知Maresin 1對多種疾病都有抗炎抗免疫作用，例如肺部疾病、肝臟疾病、血管疾病、敗血症等，且均是通過促進炎症的消退來緩解疾病^[3]。Morita Y等人報導，3~4期DKD受試者的尿Maresin 1低於1或2期DKD受試者和對照組^[4]。徐勇教授團隊之前的研究表明，Maresin 1通過減輕氧化應激（ROS）和炎症來保護小鼠腎小球系膜細胞免受高糖毒性^[5]。然而，Maresin 1減輕ROS的機制及其對DKD的作用尚未完全闡明。

檢測正常對照、2型糖尿病無腎病患者（T2DM）、DKD患者血清Maresin 1水平，並進行相關性分析。結果發現，和正常組相比，T2DM患者血清Maresin 1濃度降低，DKD患者血清Maresin 1濃度較T2DM患者低（圖1）。

圖1. 正常組、T2DM組和DKD組的血清MaR1水平

多因素logistic回归分析显示，在控制年龄、性别、体重指数（BMI）、血压和脂质谱后，降低的血清Maresin 1浓度与T2DM（伴或不伴有DKD）显著相关（OR分别为0.889和0.758）。

研究團隊予以Maresin 1干預2型糖尿病腎病小鼠模型，檢測小鼠血糖、尿蛋白、尿肌酐、腎臟炎症等。結果發現，Maresin 1改善了DKD小鼠模型的高血糖，降低其尿蛋白/尿肌酐（UACR）水平（圖2）。

圖2. MaR1改善DKD小鼠模型的高血糖，降低UACR水平

病理檢查和免疫組化染色發現，Maresin 1改善了DKD小鼠模型的腎小球肥大，減輕其腎臟炎症（IL-1β和IL-18），緩解其腎小管損傷（腎小管損傷標誌物KIM-1在Maresin 1干預後表達減少）（圖3）。

圖3. HE和免疫組化染色顯示不同組的腎髒病理變化

ROS在DKD的發生髮展中的重要作用已被公認^[6]，團隊之前的研究發現MaR1可以抑制高糖誘導的小鼠腎小球系膜細胞的ROS ^[5]。那麼，Maresin 1是通過什麼“途徑”抑制ROS，進而“消退”DKD的呢？

研究發現，Maresin 1的受體LGR6在DKD患者中降低，而予以DKD小鼠模型腹腔注射Maresin 1後，LGR6受體表達上調。這提示，LGR6受體減少可能在DKD的發生髮展中起一定作用，且Maresin 1與其受體LGR6之間形成正反饋。

進一步發現，LGR6受體的下游cAMP-SOD2在DKD小鼠模型中也是降低的，Maresin 1腹腔注射可升高cAMP-SOD2水平。細胞實驗敲降腎小管細胞的LGR6後予以Maresin 1干預，發現Maresin 1減輕高糖誘導的cAMP、SOD2的低表達和IL-18、IL-1β炎症因子的產生（圖4）。

圖4. Maresin1（MaR1）緩解DKD的機制示意圖

綜上，徐勇教授團隊通過細胞、動物和人群水平在體內和體外研究表明，血清Maresin 1水平與DKD的發生髮展呈負相關，外源性Maresin 1干預可上調其受體LGR6的表達，通過LGR6介導的cAMP-SOD2抗氧化途徑可緩解DKD的病理進展，這為DKD的診治提供了新的預測因子和潛在治療靶點。