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GLP-1RA對胰島素抵抗的作用,胰島素抵抗的發生機制

 

直擊靶心:一文釐清GLP-1RA對胰島素抵抗的作用
編者按

直擊靶心:一文釐清GLP-1RA對胰島素抵抗的作用

島素抵抗不僅是2型糖尿病(T2DM)的一大發病核心,也與多種代謝異常相關,是心血管疾病的一個重要預測因子。研究發現,胰高糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)對胰島素抵抗發病機制的各個環節均有作用,可改善機體胰島素抵抗。

 

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胰島素抵抗的定義和評估

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《胰島素抵抗評估方法和應用的專家指導意見》指出,當胰島素不能有效地促進周圍組織攝取葡萄糖及抑制肝臟葡萄糖輸出,則稱為胰島素抵抗或胰島素敏感性下降[1]

胰島素敏感性的檢測方法繁多,可分為基於動態試驗和靜態試驗兩大類。動態試驗包括高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(HEC)、胰島素抑制試驗、基於口服葡萄糖耐量試驗的指數(Matsuda指數、Stumvoll指數、Gutt指數)等。靜態試驗包括穩態模型評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、定量胰島素敏感性檢測指數等[2]

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1、否

HEC是公認的評估胰島素抵抗的金標準。其基本原理是:空腹狀態下葡萄糖的產生率與利用率相等,給予大劑量外源性胰島素可完全抑制肝臟葡萄糖輸出,同時輸注葡萄糖,使血糖穩定在4.4~5.0 mmol/L,此時外源性葡萄糖的輸注速率(GIR)等於外周組織的葡萄糖利用率,以此反映外周組織的胰島素抵抗情況(圖1)。GIR越大,表明機體對外源性胰島素的敏感性越好;GIR越小,提示胰島素抵抗越嚴重。但是,HEC昂貴費時,需要配套設備和專業技術人員,僅限於小樣本人群的科研應用。

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圖1. HEC的基本原理

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2、HOMA-IR

HOMA-IR是間接檢測胰島素敏感性的方法,通過空腹胰島素和空腹葡萄糖水平反映胰島素敏感性(圖2),數值越大,胰島素抵抗越嚴重。HOMA-IR操作簡單,價格便宜,但由於使用空腹血糖和空腹胰島素計算,而空腹血糖主要由肝醣輸出決定,故HOMA-IR主要反映肝臟胰島素敏感性。

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圖2. HOMA-IR的計算公式

簡言之,衡量胰島素敏感性的指標有多種,每種方法各有利弊,醫學工作者在臨床和科研工作中應根據實際需求選擇評估方法。

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胰島素抵抗對代謝的影響

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胰島素對血糖的調控主要包括兩方面:第一,促進骨骼肌、心肌及脂肪組織攝取葡萄糖;第二,抑制肝臟的糖原分解及糖異生[1]當發生胰島素抵抗時,如果胰島能夠產生足夠的胰島素進行代償,血糖可以維持正常水平;但隨著疾病進展,胰島功能不足以彌補胰島素抵抗,血糖就會增高,並逐漸發展為T2DM。因此,胰島素抵抗是T2DM發病的核心。

除了升高血糖,胰島素抵抗還與多種代謝異常密切相關。一項對2 569例非糖尿病受試者長達8年隨訪的前瞻性隊列研究顯示,在校正年齡、性別、種族後,隨著基線HOMA-IR五分位水平升高,血清甘油三酯、收縮壓、舒張壓水平升高,高密度脂蛋白膽固醇水平降低(圖3)[3]這提示,胰島素抵抗越重,代謝指標越差。

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圖3. 根據HOMA-IR五分位分組的血脂和血壓變化

胰島素抵抗還是心血管疾病的獨立預測因子。一項前瞻性隊列研究納入1 326例T2DM患者,隨訪4.5年。多元邏輯回歸分析發現,HOMA-IR每升高1單位,心血管事件風險增加56%(圖4)[4]

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圖4. 隨著HOMA-IR升高,心血管疾病及事件風險增加

改善胰島素抵抗還可降低心肌梗死風險。一項使用NHANES數據創建的模擬美國年輕人的模型顯示,改善胰島素抵抗至正常水平,可降低42%的心肌梗死發生風險,是影響心肌梗死發生風險最重要的因素[5]

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胰島素抵抗的發生機制

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胰島素抵抗被認為由能量過剩引發,是機體的一種代償機制。胰島素的主要作用是刺激合成代謝,抑制分解代謝。當機體儲存過多能量而超重或肥胖時,胰島素抵抗使胰島素不能發揮正常效應,脂肪合成受限,尿糖出現以排泄多餘的能量,最終使機體在過度攝入食物與體重增長之間達到平衡[1]

對於能量過剩誘發胰島素抵抗的具體機制,目前認為與脂肪細胞的增生和肥大有關,而脂肪細胞肥大是應對能量過剩的主要形式。當脂質超過脂肪細胞的儲存能力而溢出時,血中游離脂肪酸水平升高,吸引巨噬細胞吞噬引發炎症,進一步導致脂肪組織纖維化、脂質儲存能力進一步降低,最終導致細胞因子和游離脂肪酸水平升高,脂聯素水平下降。

游離脂肪酸、細胞因子和脂聯素在細胞內通過多種途徑影響胰島素下游信號通路,促進胰島素抵抗。其中,葡萄糖轉運蛋白4(GLUT-4)在胰島素的下游信號通路中發揮重要作用。胰島素和受體結合後,經過一系列信號轉導,GLUT-4從胞內轉位到細胞膜上,發揮糖轉運作用。

游離脂肪酸增加導致其他脂質水平增加,其中包括神經酰胺和二酰甘油(DAG),神經酰胺在線粒體中積累可觸發線粒體功能障礙,抑制GLUT-4轉位;DAG也可能直接影響胰島素受體下游信號通路。某些細胞因子可能通過抑制胰島素受體底物,進而影響胰島素下游信號通路。脂聯素可刺激GLUT-4轉位,同時抑制神經酰胺產生,其水平下降也會影響胰島素下游信號通路(圖5)。

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圖5. 游離脂肪酸、細胞因子和脂聯素通過多種途徑影響胰島素下游信號通路

簡言之,能量過剩導致脂肪細胞肥大、脂質外溢,引發組織炎症,進一步降低脂聯素水平,升高游離脂肪酸和細胞因子水平,最終導致胰島素下游信號轉導異常(如GLUT-4無法轉位等),產生胰島素抵抗(圖6)。

 

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圖6. 概述能量過剩誘發胰島素抵抗的機制

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GLP-1RA對胰島素抵抗的作用

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1、直接作用於攝食中樞,抑制食慾,減少能量攝入

動物實驗發現,給小鼠靜脈注射標記的司美格魯肽後,在獎勵行為和食物攝入相關的大腦區域檢測到明確信號,提示司美格魯肽可直接進入中樞神經系統發揮作用[7]

一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验纳入30例肥胖患者,随机接受司美格鲁肽1.0 mg或安慰剂每周一次皮下注射治疗12周后,继续交叉治疗12周,分别评估早餐后食欲抑制情况和全天能量摄入情况。结果显示,司美格鲁肽组食欲抑制评分显著高于安慰剂组,全天能量摄入明显减少(图7)[8]

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圖7. 司美格魯肽抑制食慾,減少能量攝入

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2、減少脂肪組織重量

上述隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉試驗不僅發現司美格魯肽治療可以抑制肥胖患者的食慾,減少能量攝入,還可減少脂肪組織重量達3.5 kg [8]

不僅單純肥胖患者,糖尿病患者也可從GLP-1RA治療中獲益。一項納入154例T2DM患者的研究顯示,經利拉魯肽治療後,患者內臟脂肪降低17% [9]

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3、上調脂聯素水平,降低游離脂肪酸和某些細胞因子水平

一项纳入30例T2DM患者的随机对照研究,分别给予利拉鲁肽1.2 mg/d或安慰剂皮下注射治疗12周,比较治疗前后血浆脂联素水平。结果显示,利拉鲁肽治疗组脂联素水平显著升高,而安慰剂组无显著变化[10]

SUSTAIN 2和SUSTAIN 3研究发现,相比于西格列汀和艾塞那肽周制剂,司美格鲁肽显著降低血清游离脂肪酸水平[11,12]

一项纳入80只小鼠的动物实验,随机选取20只予正常饮食,其余小鼠接受高脂饮食构建肥胖小鼠模型,8周后将60只小鼠随机分为正常饮食组、继续高脂饮食组、继续高脂饮食+利拉鲁肽100 μg/(kg·d)腹腔内注射组共8周,检测各组炎症细胞因子水平。结果显示,利拉鲁肽显著降低IL-17A、IFN-γ和IL-22水平[13]

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4、明顯增加肝臟和骨骼肌的GLUT-4表達

一项动物实验随机给予糖尿病小鼠利拉鲁肽或生理盐水治疗,以正常小鼠为对照组,6周后检测肝脏和骨骼肌GLUT-4表达。结果发现,和正常小鼠相比,安慰剂治疗糖尿病小鼠的GLUT-4表达明显减少,利拉鲁肽治疗糖尿病小鼠的GLUT-4表达显著增加至接近正常水平[14]

综上,GLP-1RA对胰岛素抵抗发生的各个环节都有作用。那么,GLP1-RA在临床中能在多大程度上改善胰岛素抵抗呢?以下研究数据给了我们答案。LEAD 3研究纳入746例早期T2DM患者,随机给予利拉鲁肽或格列美脲单药治疗52周后发现,利拉鲁肽1.8 mg组HOMA-IR降低1.35%,而格列美脲组则增加0.85%[15]。SUSTAIN 2和SUSTAIN 3研究均发现,司美格鲁肽可显著改善患者HOMA-IR,其估计治疗比分别为0.75和0.77[12]

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結語

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胰岛素抵抗可引发包括糖尿病在内的多种代谢性疾病,且和心血管风险密切相关。GLP-1RA对胰岛素抵抗的各个环节均有影响,可以抑制食欲,减少能量摄入;减少脂肪堆积;上调脂联素水平,降低游离脂肪酸和细胞因子水平;增加GLUT-4表达。在临床试验中,GLP-1RA利拉鲁肽和司美格鲁肽可显著降低HOMA-IR,改善胰岛素抵抗。

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“例鑑真知-魯肽臨床經驗分享” 

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GLP-1RA週製劑雖然已得到各大指南推薦,但作為新型降糖藥,司美格魯肽的臨床應用經驗仍比較有限。為了增加醫師對GLP-1RA週製劑的使用經驗,由《中華糖尿病雜誌》學術指導、北京健康促進會特發起“例鑑真知-魯肽臨床經驗分享”系列活動。

有哪些精彩內容值得期待?

活動在全國范圍內廣泛收集病例,代表性病例可以獲得專家的精彩點評,醫師也將獲邀參加城市會,進一步到省級及區域會,最終全國總結會將在2022年CDS年會上進行。

經此活動,參加項目的醫師可以獲得和專家面對面交流的機會,了解同行們珍貴的臨床使用經驗,並可擴大個人的學術影響力。怎麼樣?心動不如行動,馬上加入吧!

如何參加?

很簡單,您只要整理2個司美格魯肽臨床應用病例,並提交到項目平台即可。專家們會從中挑選出具有代表性的病例,並發出參會邀請。

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專家簡介

李延兵 教授

中山大學附屬第一醫院

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  • 教授、內分泌博士、博士生導師、中山大學名醫

  • 中山大學附屬第一醫院內分泌科主任

  • 廣東省衛生廳內分泌重點實驗室主任

  • 廣東省醫學會內分泌學分會主任委員

  • 中華醫學會內分泌分會委員、垂體學組副組長

  • 中國胰島素分泌研究組組長

  • 廣東省國家級醫學領軍人才

  • 國家重大慢病重點專項首席專家

  • J Diabetes Res客座主編、Diabetes Metab Res Rev客座編輯、中華糖尿病雜誌編委、中華內分泌代謝雜誌編委、中華肥胖與代謝病電子雜誌副主編

  • 廣東省醫學會糖尿病分會第三屆主任委員

  • 廣東省健康管理學會代謝與內分泌專業委員會主任委員

  • 廣東省幹部保健專家組成員、廣東省健康教育首席專家

 

參考文獻

(上下滑動可查看)

1.中華醫學會糖尿病學分會胰島素抵抗學組(籌). 中華糖尿病雜誌. 2018; 10(6): 377-385.

2.Park SY等人。糖尿病代謝 J. 2021;45 (5): 641-654。

3. 漢利 AJ 等人。糖尿病護理。2002;25(7):1177-1184。

4.Bonora E 等人。糖尿病護理。2002;25(7):1135-1141。

5.Eddy D 等人。糖尿病護理。2009; 32(2):361-366。

6.James DE 等人。Nat Rev Mol 細胞生物學。2021; 22 (11): 751-771。

7.Jensen CB 等人。在 ADA 2017 上發表。海報展示 1145-P。

8.Blundell J 等人。糖尿病肥胖代謝。2017;19(9):1242-1251。

9.Jendle J 等人。糖尿病肥胖代謝。2009; 11(12):1163-1172。

10.胡偉等。臨床內分泌代謝雜誌。2013;98(1):290-298。

11. 阿倫 B 等人。柳葉刀糖尿病內分泌。2017;5(5):341-354。

12.Ahmann AJ 等人。糖尿病護理。2018; 41(2):258-266。

13.Sha S 等人。內分泌。2019; 66(3):494-502。

14.Chen LN, et al. 詮釋 J Mol Med。2013;32(4):892-900。

15.Garber A 等人。柳葉刀。2009; 373(9662):473-481。

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