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藥物性糖尿病,該如何處理?

編者按:藥物性糖尿病是臨床日益突出的問題,在臨床實踐中,常用藥物可能會干擾機體葡萄糖穩態,引起糖耐量受損、高血糖、新發糖尿病或可使糖尿病患者的血糖控制惡化,這些不良反應尤其容易發生在糖尿病高風險人群中。近期發表在Diabetology雜誌的一篇綜述[1],詳細介紹了四類藥物性糖尿病的患病率、臨床表現、潛在機制和管理建議。

藥物性糖尿病,該如何處理?

 

藥物引起的高血糖和糖尿病是一個全球性的問題。臨床醫生在使用某些藥物時應意識到可能出現新發糖尿病或糖尿病惡化的風險,特別是在糖尿病高風險人群中。臨床應重點關注糖皮質激素(GC)、抗逆轉錄病毒藥物(ART)、新一代抗精神病藥物和免疫檢查點抑製劑(ICI)所引起的糖尿病。

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糖皮質激素

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患病率: GC誘導的糖尿病(GCIDM)被定義為既往有或無糖尿病史的患者在使用GC期間血糖水平的異常升高。在既往無糖尿病的情況下,GCIDM的患病率在門診患者中為2%,在器官移植或類風濕關節炎患者中為32%。GCIDM常見於糖尿病的易感人群,GC的治療時間和每日劑量是糖尿病發生風險的關鍵決定因素,此外,BMI較高、年齡較大、非裔美國人、有糖尿病家族史的患者也更容易患GCIDM。
臨床表現: GCIDM通常發生在GC使用早期,高血糖多發生在下午和晚上,測量毛細血管或靜脈血糖通常足以篩查GCIDM,但空腹血糖敏感性較差,診斷GCIDM的標準是一天中任何時間的血糖水平﹥11.1mmol/L。對於治療2個月以上的患者,糖化血紅蛋白(HbA 1c)可能是一種合適的診斷手段,對於短期使用GC的患者,果糖胺可能是更好的替代診斷方法。糖尿病患者可在GC使用後數小時內出現血糖控制惡化,而無糖尿病的患者使用GC後發生高血糖的時間具有高度變異性。
高血糖機制:對於2型糖尿病(T2DM)患者,GCs通過影響肝臟、骨骼肌、脂肪組織(AT)和胰腺β細胞,導致胰島素抵抗和β細胞胰島素分泌的改變。在肝臟,GCs通過誘導糖異生來增加肝臟葡萄糖的生成;在骨骼肌,GCs通過降低胰島素敏感性,減少肌肉對葡萄糖攝取和抑製糖原合成。
臨床管理:對於GCIDM患者的管理,目前還沒有統一的指導方針或治療目標,臨床需要注意區分短期和長期的GC治療。在啟用降糖藥物治療時,需考慮GC的類型、劑量和頻率。在接受胰島素治療的糖尿病患者中,建議調整胰島素劑量,以防止血糖控制的過度紊亂;對於已經患有T2DM的患者,在開始GCs治療時,建議加強血糖水平的自我監測。
降糖藥物的選擇取決於其潛在的優缺點以及GC的類型和使用時間。對於輕度高血糖,通常首先考慮增加胰島素敏感性的藥物(如二甲雙胍),當高血糖嚴重時,建議使用胰島素治療,如果可能,減少GC劑量或停藥可改善胰島素抵抗和血糖控制,在GC減量階段應注意避免低血糖的發生。
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抗精神病藥

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抗精神病藥物分為兩大類,吩噻嗪類和丁苯類是第一代或典型的抗精神病藥物,這些藥物通過阻斷DA通路的D 2受體, 發揮抗精神病作用,可能導致錐體外系運動障礙和高催乳素血症。
第二代抗精神病藥物(SGAs)(非典型抗精神病藥物)的開發是為了盡量減少這些不良反應,包括氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑等。然而,SGAs可能阻斷大腦中其他神經遞質的受體(腎上腺素能α1、組胺H1和毒蕈鹼受體),隨著SGAs使用的增加,體重大幅增加、新發或惡化的糖尿病和血脂異常的報導也開始出現。
患病率:在患有精神疾病的人群中,與安慰劑相比,抗精神病藥物引起的臨床相關體重增加(≥7%)的風險幾乎高兩倍。在服用抗精神病藥物的患者中,糖尿病的患病率約為10%,是一般人群的2~3倍。所有抗精神病藥物(第一代和第二代)的糖尿病發生率均較高,隨機對照研究和觀察性研究結果表明,不同抗精神病藥物發生糖尿病的風險明顯不同:氯氮平或奧氮平的風險較高,利培酮和喹硫平的風險中等,具有不同作用方式的阿立哌唑的風險最低。
臨床表現: SGA啟動後數週內通常會出現明顯的體重增加,儘管發生率較低,但長期持續存在。不健康的飲食習慣和缺乏體力活動,也可能是導致有嚴重心理健康問題人群肥胖的原因,然而,使用抗精神病藥物,尤其是非典型抗精神病藥物,似乎是與體重增加最相關的因素。
高血糖機制: SGA開始使用後,通常觀察到血糖的快速升高和糖尿病發生率升高,即使在體重增加之前,因此表明SGA對糖尿病的發生具有直接作用。高血糖的發展模式與T2DM相似,但進展更快。然而,有研究報導,SGA使用後可出現糖尿病酮症酸中毒(DKA),說明SGA對胰腺β細胞和胰島素分泌具有直接有害作用。
管理策略:
實施預防糖尿病的措施至關重要,特別是在糖尿病高風險人群中,並在患者開始使用抗精神病藥物後進行糖尿病的篩查。在糖尿病高風險人群中,推薦選擇無(或有輕微)代謝不良影響的抗精神病藥物,包括新藥,如阿立哌唑或齊拉西酮,甚至第一代抗精神病藥物(較輕的代謝紊亂,但伴有神經內分泌紊亂)。臨床醫生應給予生活方式乾預相關建議,以盡量減少體重增加和糖尿病的發生風險(即儘早諮詢營養師和接受相關運動、飲食建議)。
對於非糖尿病患者,建議在治療開始後12週內和此後每年監測空腹血糖。考慮到肥胖的高患病率,除了二甲雙胍外,使用GLP-1受體激動劑和葡萄糖協同轉運蛋白2 (SGLT2)抑製劑等具有減重效果的降糖藥物可能會有一些優勢,但仍需要進一步的研究證實。當患者出現嚴重的胰島素缺乏,特別是出現DKA時,胰島素的治療是必要的。
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抗逆轉錄病毒藥物

藥物性糖尿病,該如何處理?
患病率:抗逆转录病毒药物(ART)被用于治疗免疫缺陷病毒(HIV)感染和艾滋病(AIDS)。目前我国临床上主要使用的有阿昔洛韦、利巴韦林、拉米夫定及齐多夫定等。抗逆转录病毒药物治疗表现为胰岛素抵抗、高胰岛素血症,有引发糖尿病的风险。近几十年来,ART诱导的糖尿病患病率显著增加,全球累积发病率平均为4.9%,与ART诱导糖尿病相关的主要因素包括:老年人群、黑人或西班牙裔、糖尿病家族史、超重或肥胖、腹型肥胖、血脂异常、代谢综合征、脂肪分布紊乱(脂肪萎缩和/或脂肪肥厚)和ART类型。
臨床表現: HIV感染者一般無糖尿病症狀,因此在ART啟動或更換後應進行糖尿病篩查,尤其是在糖尿病高風險人群中。脂肪萎縮和脂肪分佈紊亂可能是HIV感染者出現胰島素抵抗的主要原因。
管理策略:目前針對HIV感染者代謝功能障礙的預防或治療策略的信息有限。預防和診斷糖尿病對艾滋病毒感染者至關重要,HbA 1c可能會低估HIV感染者的血糖水平,可能是由於較高的紅細胞體積和頻繁使用核苷逆轉錄酶抑製劑(NRTI)所致,因此必須謹慎解釋。對所有接受抗艾滋病毒治療的患者應每6~12個月篩查 一次空腹血糖,在啟動ART治療後,也應每13個月篩查一次空腹血糖。在HIV感染的糖尿病患者中,治療應遵循經典指南,生活方式乾預仍然是基礎治療,二甲雙胍為一線治療藥物,二線降糖藥物的選擇應根據降糖藥物各自的優缺點及患者的情況和偏好來選擇。由於HIV感染者通常合併超重或肥胖,因此應考慮選擇對肥胖患者中性或有益的藥物。
藥物性糖尿病,該如何處理?
藥物性糖尿病,該如何處理?
免疫檢查點抑製劑(ICI)

藥物性糖尿病,該如何處理?
患病率:近年来,肿瘤免疫治疗因其显著的疗效而备受瞩目。免疫检查点是免疫系统抑制性通路的触发点,主要包括细胞毒性 T淋巴细胞抗原 4(CTLA-4)和程序性细胞死亡分子 1(PD-1)等,它们多表达于活化 的T 淋巴细胞表面,能够抑制免疫系统对靶细胞的杀伤作用,肿瘤细胞正是通过激活这些抑制通路以逃避免疫系统的杀伤作用。ICI相关糖尿病是指接受ICI治疗的肿瘤患者并发的一种糖尿病,常以爆发型的糖尿病症状和严重的糖尿病酮症酸中毒为首发症状,如未能及时鉴别并治疗,可能造成严重后果。对美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)的数据进行的一项回顾性研究发现,2015~2019年有735例与ICI相关的新发糖尿病病例,总体发生率约为1.27%,并且从2015年初至2019年末期间,ICI相关糖尿病的报告持续增加。
臨床表現: ICI相關糖尿病的病理生理和臨床表現通常與1型糖尿病相似,在合併有血糖異常或糖尿病的患者,可能表現為T2DM或高血糖惡化。就診時的平均年齡(60歲)遠高於典型的1型糖尿病,男性略高於女性。臨床表現多樣,從無症狀性高血糖或典型糖尿病症狀(多尿、煩渴)到危及生命的DKA 。從ICI啟動到糖尿病診斷的時間也有很大差異,範圍從幾天到幾個月。目前的研究表明,ICI相關糖尿病患者可能存在急性β細胞破壞。
管理策略:臨床醫生在ICI啟動前,應告知患者潛在的糖尿病風險,並提供患者相關高血糖和DKA症狀和體徵的教育,以便在症狀出現時能夠及時就醫。在ICI治療前和定期隨訪期間,也應定期檢查血糖和HbA 1cICI相關糖尿病的治療取決於高血糖的嚴重程度和是否存在DKA。對於血糖輕度升高患者,ICI治療可以繼續,但建議密切監測血糖;對於中度高血糖的患者,應開始使用胰島素治療;對於嚴重高血糖的患者,尤其是存在DKA時, ICI治療至少應該暫時中斷,強制給予胰島素治療,等血糖恢復後,可考慮繼續給藥,但應該密切監測血糖。與ICI相關的糖尿病是不可逆轉的,通常需要終生胰島素治療。因此,ICI相關糖尿病的管理應是多學科的,包括內分泌科醫生和腫瘤科醫生。
藥物性糖尿病,該如何處理?
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結語

藥物性糖尿病,該如何處理?
藥物誘導的高血糖越來越受到關注,尤其是由於老藥如GC或新藥(抗精神病藥物、ART、ICI)的使用增加。藥物相關高血糖和糖尿病的確切機制仍有待進一步研究。儘管藥物有可能導致糖尿病的新發或惡化,但本文討論的四類藥物合理處方治療的獲益,在很大程度上超過了停止治療的潛在風險。建議臨床醫生對接受已知損害糖耐量藥物的高危人群進行仔細監測,以預防糖尿病或及早干預避免糖尿病相關並發症的發生。

對於接受可能導致體重增加和糖尿病藥物的患者,應強調生活方式(飲食和運動)干預,藥物性糖尿病的降糖治療與其他形式的糖尿病相似,根據臨床需求,從二甲雙胍逐步調整為胰島素。

藥物性糖尿病,該如何處理?

參考文獻:Bruno et al. When therapeutic drugs lead to diabetes. Diabetologia (2022) 65:751–762.

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