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貝特類降脂藥再遇滑鐵盧,PROMINENT研究提前終止

【快訊】貝特類降脂藥再遇滑鐵盧,PROMINENT研究提前終止

新近,數據安全監測專家組對研究數據進行中期分析認為,PROMINENT試驗難以達到主要研究終點,Kowa公司宣布提前終止該研究。

PROMINENT研究始于2017年3月。共纳入10544例甘油三酯2.26~5.65 mmol/L、HDL-C≤1.03 mmol/L的糖尿病患者。包括一级预防和二级预防两个队列的受试者:一级预防(无心血管病)男性≥50岁、女性≥55岁,二级预防队列为年龄≥18岁的确诊动脉粥样硬化性心血管疾病者。所有患者均已接受中等或高等强度他汀治疗且LDL-C已达到目标值以下。将受试者随机分为两组,分别应用佩玛贝特(pemafibrate,0.2mg,日二次)或安慰剂治疗。主要复合终点包括非致死性心梗、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛行血运重建治疗、心血管死亡。计划累计主要终点事件达到1092次(预期平均随访3.75年)时结束研究。因佩玛贝特治疗组获益不显著,该研究提前结束。

大家應該還記得2010年ACC年會期間公佈的ACCORD降脂試驗吧?該研究發現糖尿病患者在他汀治療基礎上聯用非諾貝特治療不能減少主要終點事件的發生。然而,ACCORD降脂試驗給人們留下了一個遐想的空間:亞組分析發現甘油三酯≥2.3 mmol/L且HDL-C<0.88 mmol/L的亞組應用非諾貝特治療後似乎是有獲益的,但是其交互影響P值(P value for interaction)為0.6,意味著這個所謂的獲益是沒有統計學意義的。基於這一研究結果,數年前美FDA發布聲明稱“科學證據不再支持在他汀治療患者中使用藥物降低甘油三酯水平和/或升高HDL-C水平能夠降低心血管事件風險的結論”,因而撤銷了聯合使用他汀與貝特的適應證。這一決定在此後相關指南性文件中(例如多次更新的ADA診療標準)得到了充分體現,均不再推薦聯合應用他汀與貝特。從此,曾經廣泛應用的貝特類藥物逐漸被邊緣化。

從研究設計來看,PROMINENT研究與ACCORD降脂試驗非常相似,因此可以認為此研究希望用更新的藥物、更大的樣本量來為貝特類藥物翻盤,拯救貝特與水火之中。然而事與願違,儘管佩瑪貝特對PPAR-α有著更佳的選擇性,儘管PROMINENT研究所納入的受試者是ACCORD降脂試驗中最有可能從貝特治療獲益的對象(甘油三酯增高、HDL-C降低的糖尿病患者),但仍然未能證實貝特類藥物可以改善患者臨床預後。

這樣一來,無論老貝特(非諾貝特)還是新貝特(佩瑪貝特),可能將會被進一步邊緣化,其應用範圍將僅限於重度高甘油三酯血症。雖然很多學者認為糖尿病患者經他汀治療後仍存在很高的殘餘風險,但應用貝特類藥物並不能消除或降低這一風險。這一結論有些遺憾,但這就是科學,我們只好接受。

更重要的是,對於血脂異常,我們應該堅定不移的緊盯膽固醇,堅持“降膽固醇是硬道理”的理念。雖然流行病學研究發現甘油三酯增高與心血管事件之間密切相關,但迄今為止沒有證據表明應用藥物降低甘油三酯水平可改善心血管預後,因此不應將甘油三酯作為藥物干預靶點或許,高甘油三酯血症、2型糖尿病與動脈粥樣硬化性心血管病之間只是共同土壤關係,而不存在因果關聯,所以試圖通過藥物降低甘油三酯或血糖水平來改善心血管預後是徒勞的(有喜歡抬槓的同仁可能會搬出GLP-1或SGLT-2抑製劑來說事兒,我先強調一下吧,這兩類新藥的心血管獲益不是通過降低血糖水平實現的)

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