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超速效胰島素,血糖管理還有哪些挑戰?

編者按:

作為全球範圍內最有學術影響力的糖尿病技術盛會,第15屆糖尿病先進技術與治療國際會議(ATTD 2022)於北京時間4月28日在西班牙巴塞羅那盛大開幕。一如既往,ATTD 2022引領著糖尿病管理前沿技術的新風向。閉環系統是胰島素治療的大勢所趨,斯坦福大學兒科內分泌學Bruce Buckingham教授聚焦“閉環時代下,糖尿病管理的未來”展開了精彩紛呈的報告,《國際糖尿病》現整理其精萃,以饗讀者。

閉環時代下,血糖管理還有哪些挑戰?

閉環時代下,血糖管理還有哪些挑戰?

仍有挑戰:自動胰島素輸注(AID)系統存在餐時胰島素漏注射或晚注射

閉環胰島素輸注系統(closed-loop insulin delivery system,CLS)由持續葡萄糖傳感器、胰島素泵和控制算法3個部分共同組成,可以幫助患者實現更便捷的自我血糖管理。不足的是,CLS仍以混合閉環為主,即僅能自動化調整基礎胰島素的輸注,使用者在進餐前或糾正高血糖時仍必須手動提供大劑量胰島素。這也就帶來了餐時胰島素漏注射或晚注射的問題。早在2004年的一項研究就表明65%的患者每週餐時胰島素漏注射≥1次,相應的平均HbA 1c為8.8%;另外未出現餐時胰島素漏注射的35%患者平均HbA 1c明顯更低,為8.0% [1]
當出現餐時胰島素漏注射,可能增加餐後高血糖;當出現餐時胰島素晚注射,則可能增加餐後低血糖風險。目前的自動胰島素輸注(AID)系統多采用胰島素/碳水化合物比值、校正因素、目標血糖、基礎輸注率及胰島素作用時長等因素進行矯正,能在一定程度上實現血糖達標,降低管理血糖的負擔。
一項多中心、單臂、長達3個月的門診研究顯示,應用[email protected]自動胰島素輸送系統時,相比餐前不推注胰島素,餐前推注胰島素可降低餐後1~3小時血糖,但不影響餐後6小時血糖(圖1)[2]

閉環時代下,血糖管理還有哪些挑戰?

圖1. 餐前輸注vs. 餐前不輸注胰島素:餐後血糖的變化

不過,這還遠遠不夠,理想的CLS應能夠實時監測患者的葡萄糖變化,而通過控制算法自動計算出患者所需的胰島素量並通過胰島素泵進行輸注,以達到良好的血糖控制。
閉環時代下,血糖管理還有哪些挑戰?
閉環時代下,血糖管理還有哪些挑戰?
條條大路通羅馬:
通往全自動閉環有跡可循
胰島素泵應用於臨床已將近半個世紀。隨著持續葡萄糖監測的更迭、超速效胰島素的研發、多胰島素聯用的突破、算法的持續優化,實現人工胰腺的終極目標逐漸成為可能。
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更快起效:超速效胰島素

新的起效更快的胰島素類似物如超速效門冬胰島素(Fiasp)的引入為潛在改善閉環系統的性能提供了機會。從藥代動力學的角度來看,Fiasp的PK曲線較門冬胰島素(Aspart)左移,在起效時間(早期t50%Cmax)上提前了11.8min,達峰時間(Tmax)提前了25.7min,持續時間上縮短了35.4min(圖2),表明Fiasp可以更快地對高血糖做出反應,且後期暴露量也有所減少,類似於生理胰島素的“快進”和“快出“ [3]

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圖2. 超速效門冬胰島素(藍色)與門冬胰島素(灰色)的藥代動力學對比

遗憾的是,一项随机交叉研究比较Fiasp、Aspart在美敦力670G混合闭环系统中应用的有效性和安全性。结果显示,在标准化混合膳食测试期间,相比Aspart,Fiasp目标范围内时间(70~180mg/dl)无明显改善,仅低于目标范围内时间(<70mg/dl)略有缩短(2.9% vs. 2.45)[4]。其他使用闭环系统比较Fiasp、Aspart的短期研究也未显示出显著的益处[5,6]。未来,我们还需要进行更长期的研究以全面评估超速效胰岛素在闭环系统中的有效性和安全性。
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珠聯璧合:多激素療法

普蘭林肽(pramlintide):能夠延緩食物吸收,抑制胰高血糖素分泌。一項隨機交叉研究探索了不同胰島素劑型與普蘭林肽(pramlintide)的組合效果,如普通短效胰島素、速效胰島素和超速效胰島素。結果表明普通胰島素和普蘭林肽組合沒有明顯獲益,與速效胰島素聯用可將TIR由74%提高到84%(圖3)[7]

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圖3. 速效胰島素聯合普蘭林肽明顯提高TIR

胰高血糖素:閉環系統的工作原理是模仿正常胰腺,而胰腺不僅分泌胰島素,還分泌胰高血糖素。從病理生理學角度來講,1型糖尿病患者既存在β細胞缺乏也存在α細胞功能障礙,故胰島素及胰高血糖素均存在不足。單純應用胰島素的閉環系統可能並不足以非常完美地實現良好的血糖控制。因而,科學家們已經探索出具有兩個室的胰島素泵系統。儘管可能是非常有前景的,但我們目前尚無較為穩定的胰高血糖素製劑,持續輸注胰高糖素的安全性也有待研究。
此外,目前研究者們也在關注SGLT2抑製劑和GLP-1受體激動劑等新型降糖藥物與閉環系統聯用的效果。
閉環時代下,血糖管理還有哪些挑戰?
突破壁壘:深度學習算法

由於皮下胰島素吸收的固有延遲,餐後葡萄糖波動仍然是閉環系統的一個困難。為了實現最佳的血糖控制,用戶需要通過精確的碳水化合物計數和餐前給藥進行調整。但實際上,讓患者學會計算飲食碳水化合物攝入量也是一件困難且影響生活質量的事情。為此,研究者們正在探索自動識別進食的算法及識別進食的輔助裝置。期待全自動胰島素閉環系統能夠實現不用關注進餐時間、不用進行碳水化合物計數、不用考慮餐時胰島素給藥時間,自動識別進餐行為並根據飲食組成情況計算胰島素需要量進行輸注,從而更好地改善血糖管理。
閉環時代下,血糖管理還有哪些挑戰?
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結語

從模擬生理胰島素分泌的胰島素泵發明到目前的混合閉環泵乃至終極的全自動閉環泵,從普通胰島素到速效胰島素和超速效胰島素的發現應用,人類始終未停止探索的步伐。我們有理由相信,隨著醫學研究者對糖尿病的探索和科技工作者對儀器、算法的進一步優化,那個全天自動化、個性化基礎胰島素給藥,根據用餐自動輸注大劑量,甚至可以與患者實現互動的全閉合胰島素泵終將出現。

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參考文獻:

[1] Burdick, Chase, 兒科 113: e221, 2004
[2] L. Ekhlaspour 等人。ATTD 2022. 電子海報 003
[3] 海瑟 T 等人。糖尿病技術治療 2016:A20
[4] 厄澤爾,DTT 23:286,2021
[5] Hsu,糖尿病技術中心,2020 年 6 月
[6] Bally,糖尿病肥胖症代謝物 2019;21:2718-2722 
[7] 海達爾,糖尿病護理 43:597-606,2020
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